О причинах возникновения маниакально-депрессивного психоза существуют различные концепции, но большинство авторов считает, что основной причиной является неполноценность  самого организма.  Большое значение придается конституции, врожденному или приобретенному предрасположению и особому темпераменту.  И. П. Павлов считал, что при маниакально-депрессивном психозе нарушаются динамические взаимоотношения коры и подкорковых клеток и торможения высших отделов нервной системы. По мнению И. П. Павлова, маниакально-депрессивный психоз чаще возникает у лиц возбудимого типа, у которых нет соответствующего умеряющего и восстанавливающего процесса  торможения. Чрезвычайные раздражители, которые переходят за пределы работоспособности клеток, обусловливают нарушение правильной смены работы и отдыха. Состояние длительного и крайнего возбуждения И. П. Павлов связывал с возбуждением подкорки, отличающейся значительно большей выносливостью,  чем другие отделы мозга.  Экспериментальные исследования показали, что при маниакальном состоянии в основе бредовых идей величия и при депрессивных состояниях в основе идей виновности лежит парадоксальная гипнотическая фаза.

В последние годы сделаны попытки сузить границы маниакально-депрессивного психоза. Отечественные психиатры  стремились часть случаев маниакально-депрессивного психоза объяснить органическим заболеванием центральной нервной системы. При этом были выделены так называемые симптоматические формы маниакально-депрессивного психоза, которые наблюдаются в клинике эндокринопатий, диэнцефалезов и др. Зарубежные авторы в последние годы также попытались выделить из маниакально-депрессивного психоза так называемые простые периодические депрессии, которые имеют ряд клинических особенностей, позволяющих отличить их от маниакально-депрессивного психоза.