Одно из таких соединений — 3`-азидо-2`,3`- дидезокситимидин, или азидотимидин. Он был синтезирован в 1964 г. и первоначально предназначался в качестве противоракового препарата. В 1985 г. было обнаружено, что он является мощным ингибитором размножения HIV в культуре Т-лимфоцитов в концентрациях 1 – 5 мкМ (0,25 – 1,25 мкг/мл). При этом не наблюдалось заметной токсичности азидотимидина при концентрациях 20 – 50 мкМ или менее. Вскоре было показано, что азидотимидин эффективно действует у больных СПИДом при концентрации в организме 1 – 5 мкМ, как и предсказывалось на основании исследования в культуре Т-клеток.

Каким образом это соединение защищает клетки от HIV? Суть состоит в том, что оно близко по структуре к нуклеозиду тимидину, входящему в состав ДНК. В клетке азидотимидин подвергается ферментативному фосфорилированию: к нему присоединяется цепочка из трех фосфатных групп. Азидотимидин трифосфат и есть активная форма препарата. (Вводить в организм непосредственно азидотимидинтрифосфат нельзя, так как клетки не способны его поглощать.) Азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата — одного из мономеров ДНК. По-видимому, механизм подавления синтеза вирусной ДНК двоякий: конкурентное ингибирование и терминация синтеза цепи ДНК.

Конкурентное ингибирование состоит в том, что азидотимидинтрифосфат связывается с обратной транскриптазой в том участке, который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфаты. При терминации синтеза цепи ДНК обратная транскриптаза ошибочно включает азидотимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата, но присоединение следующего нуклеотида невозможно, потому что в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильной группы, которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом. Вирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез дек прекращается.

Другие дидезоксинуклеозиды, обладающие активностью против HIV, действуют, по-видимому, таким же образом. Все эти соединения оказались эффективными против ряда ретровирусов (собственно всех, которые изучались на этот предмет), но только в форме трифосфатов. Поэтому их эффективность как терапевтических средств определяется тем, насколько легко они проникают в клетки и фосфорилируются клеточными ферментами, называемыми киназами. Например, фосфорилирование одних дидезоксинуклеозидов происходит лучше, чем других. Так 2`,3` – дидезокситимидин, который отличается от азидотимидина тем, что вместо азидогруппы (N3) имеется атом водорода, в клетках человека плохо фосфорилируется и поэтому менее эффективен против HIV, чем азидотимидин. Кроме того, процесс фосфорилирования этих соединений различается у разных видов, так что модели на животных могут быть неадекватными для предсказания эффективности конкретного дидезоксинуклеотида в организме человека.

Очень важно, может ли обратная транскриптаза вируса измениться в результате мутаций таким образом, что больше не будет ингибироваться азидотимидином. Это вопрос вовсе не праздный. Азидотимидин эффективен постольку, поскольку обратная транскриптаза HIV предпочитает азидотимидинтрифосфат тимидинтрифосфату, связывает его и включает в ДНК, в то время как ДНК-полимеразы клеток млекопитающих не обладают таким сродством к азидотимидинтрифосфату, синтез клеточной ДНК не нарушается и клетка продолжает успешно функционировать. Не исключено, что обратная транскриптаза могла бы утратить предпочтение к азидотимидинтрифосфату.

Страницы: 1 2 3 4

Смотрите также

Серологические исследования
Серологические исследования -- наиболее распространённые и доступные диагностические методы. Их часто проводят при подозрении на токсоплазмоз, амебиаз (РИГА, латекс-агглютинация), лейшманиозы (РИГА ...

Психологическая травма как фактор комбинированного поражения в ЧС
  В последнее десятилетие необходимость оказания психиатрической и медико-психологической помощи пострадавшим во время стихийный бедствий, катастроф, военных действий, а также микросоциа ...

Терапия гельминтозов
  Гельминтоз в острой стадии лечат препаратами, направленными на детоксикацию и десенсибилизацию организма. На сегодняшний день в медицине существует огромное количество весьма эффек ...







www.medicinformer.ru - Copyright © - 2019