Выявленная цитогенетическая аномалия относится к феномену так называемой фрагильности (fragility - ломкость, хрупкость). При данной патологии важно то, что ломкость затрагивает всегда один и тот же участок Х-хромосомы, где локализован мутантный ген. Ни патогенетическая роль выявленного феномена, ни механизм его связи с мутантным геном до сего времени не выяснены. При цитогенетическом исследовании обнаружили не во всех метафазных клетках. Было выявлено, что обнаружение его зависит от определенных условий среды, таких как отсутствие фолиевой кислоты.

Вопрос о наследовании синдрома Мартина-Белл изучен недостаточно, лишь в 1/3 случаев оно характеризуется как типичное Х-сцепленное рецессивного типа. Это означает, что заболевание проявляется исключительно у лиц мужского пола. Генотип мужчины устанавливается по его фенотипу: если он болен, то гемизиготен по аномальному гену, если здоров, то свободен от него. Женщины-носительницы мутантного гена, как правило, фенотипически здоровы. Среди мужчин-родственников матери по женской линии нередко встречаются больные с тем же заболеванием. Среди здоровых членов семьи по женской линии преобладают женщины, также как и среди здоровых сибсов пробанда. Однако в большем числе случаев (2/3) наследование синдрома носит характер нерегулярного сцепленного с Х-хромосомой, а именно получены строгие доказательства возможности передачи маркерной хромосомы здоровыми мужчинами (облигатными носителями), в потомстве дочерей которых отмечаются случаи рождения больных сыновей. Для ген, обуславливающего синдром, определена неполная его пенетрантность у мужчин (79%). Кроме того, женщины-носительницы в ряде случаев (35%) имеют умственную отсталость от легкой до тяжелой ее форм. Хотя матери и дочери мужчин-носителей гена ломкости Х-хромосомы сходны по фенотипу, экспрессия этого гена в их потомстве различна: пенетрантность умственной отсталости выше в потомстве интеллектуально нормальных дочерей мужчин-носителей, чем в потомстве интеллектуально нормальных матерей мужчин-носителей. Эта ситуация, как и передача синдрома здоровыми мужчинами, хорошо объясняется аутосомной супрессорной системой, которая обеспечивает неполную пенетрантность гена.

Ген-супрессор подавляет проявление мутантного гена у облигатного носителя-мужчины с нормальным интеллектом. У его дочерей вследствие рекомбинационных процессов ген-супрессор из системы генотипа исчезает, что является условием для появления мутантного гена у их сыновей. Предположение об аутосомном гене-супрессоре в противоположность супрессору, находящемуся в одной группе сцепления (Х-хромосома) допускает большую частоту их рекомбинаций (независимое комбинирование). Это повышает вероятность такой комбинации генотипа в потомстве, когда мутантный ген входит в систему генотипа без гена-супрессора и формирует соответствующий синдром у носителя.

Существует гипотеза о ломкости Х-хромосомы как о некотором премутационном состоянии локуса Хq27.3, сопровождающимся аномалиями рекомбинации в этом районе. В последующих поколениях они способствуют возникновению мутантного аллеля, обусловливающего синдром Мартина-Белл. Авторы при помощи своей гипотезы объясняют уже упомянутые особенности родословных с нерегулярным наследованием синдрома, согласно которым обеспечивается передача мутантного гена нормальными мужчинами, причем их гетерозиготные дочери не имеют умственной отсталости, у них либо нет ломкого участка, либо количество таких клеток мало. В следующем поколении треть женщин-гетерозигот имеют умственную отсталость и около 29% с ломкой Х-хромосомой. Эти женщины имеют больных сыновей.

Женщины-носительницы мутантного гена могут быть умственно отсталыми, что свидетельствует в пользу того, что мутантный ген не является полностью рецессивным. Пенетрантность умственной отсталости у гетерозигот у равна 30%. Степень умственной отсталости варьирует от легкой до тяжелой, но чаще женщины-носительницы мутантного гена психически нормальны. Изменчивость интеллекта у женщин-носительниц аномального гена ряд авторов объясняют различиями в инактивации ломкой Х-хромосомы в соответствии с гипотезой J. Lejeune, т.е. у женщин с нормальным интеллектом рано реплицирующейся (генетически активной) чаще бывает нормальная Х-хромосома, тогда как у женщин со сниженным интеллектом - ломкая Х-хромосома.