Результаты исследования клеточных культур свидетельствуют о том, что в свежевыделенных из ЖБАЛ альвеолярных макрофагах больных саркоидозом повышена транскрипция мРНК TNF-a и ее уровень снижается в течение последующих 24 часов культивирования клеток in vitro. Плейотропные эффекты TNF-a , в том числе его кахектиновые свойства, однако, не проявляются на уровне организма у больных саркоидозом легких. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в легочной ткани больных, наряду с освобождением в повышенных количествах TNF-a, также постоянно освобождаются TNF-a - связывающие или нейтрализующие белки и противовоспалительные цитокины. В частности, уже доказано, что в ЖБАЛ больных саркоидозом, в отличие от других интерстициальных заболеваний легких (например, от идиопатического фиброзирующего альвеолита), существенно повышен уровень растворимых рецепторов к TNF-a (s TNF-aR), которые способны к конкурентному связыванию с TNF-a, что приводит к снижению или отмене его токсических эффектов. Эти и другие данные легли в основу разработки новой патогенетической стратегии терапии саркоидоза, основанной на применении препаратов, являющихся либо блокаторами TNF-a, либо ингибиторами TNF-a-сигнального каскада (ингибиторы р38, JNK, ERK, фактора активации NFk(В). Возможно, антицитокиновая и антисигнальная терапия будет в дальнейшем более широко использоваться в клинической практике. В лечении больных саркоидозом легких в настоящее время традиционно используются кортикостероиды. Многочисленные исследования, проводимые в условиях in vitro, посвящены изучению роли кортикостероидных препаратов на интенсивность экспрессии цитокинов клетками-эффекторами воспаления и иммунного ответа. Совместная культивация клеток ЖБАЛ больных саркоидозом с дексаметазоном приводит к дозо-зависимой ингибиции спонтанного освобождения TNF-a, IL-1b и IL-8 альвеолярными макрофагами. Кортикостероиды также способны супрессировать LPS- стимулированную продукцию TNF-a, s TNF-aR2, IL-1b, IL-6 и IL-8 и других цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда у больных саркоидозом легких.

Гранулематозный тип воспаления, в основе которого, лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких, как известно, является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов, приводит к активации синтеза g-INF и развитию клона Th1-клеток. У больных саркоидозом обнаружены высокие уровни экспрессии мРНК р70 и р40-субъединиц гетеродимера IL-12.С помощью иммуногистохимических методов показано, что IL-12р40 экспрессируется эпителиоидными клетками и макрофагами гранулем. Уровень экспрессии IL-12р40 моноцитами крови также достоверно повышен, причем установлена положительная корреляционная связь между уровнями g-INF и IL-12 в сыворотке крови больных саркоидозом. Наряду с IL-12 в развитии Th1-ответа у больных саркоидозом, по-видимому, также принимает активное участие недавно открытый член семейства IL-12 - гетеродимерный цитокин IL -27, коэкспрессия двух субъединиц которого (р28 и EBI3) отмечается в эпителиоидных и гигантских многоядерных клетках саркоидных гранулем.

В различных клеточно-культуральных системах показано, что альвеолярные макрофаги больных саркоидозом экспрессируют повышенное число CD80 –молекул по сравнению с альвеолярными макрофагами здоровых лиц. Известно, что одним из механизмов индукции экспрессии CD80 и CD86 является взаимодействие молекул HLA II класса с Т-клеточным рецептором. Согласно одной из гипотез о причинах поляризации ответа Т-лимфоцитов-хелперов, наряду с преобладанием тех или иных регуляторных цитокинов в микроокружении То-клеток, является экспрессия CD80 либо CD86 молекул антигенпредставляющими клетками, причем костимуляция CD80 приводит к преимущественной активации Т-хелперов 1 типа, а экспрессия CD86 способствует развитию Тh2-ответа. Таким образом, при саркоидозе повышенная экспрессия CD80 – молекул альвеолярными макрофагами, не только свидетельствует об активации их акцессорных свойств, но также может влиять на развитие Тh1-ответа с преобладающим синтезом INF-g в легочной ткани больных. С другой стороны, известно, что акцессорные функции альвеолярных макрофагов могут усиливаться Т-клеточными цитокинами – IL-2 и g-INF. Установлено, что Т- лимфоциты, выделенные из ЖБАЛ больных саркоидозом, в условиях in vitro спонтанно освобождают IL-2 и INF-g. Активация Т-лимфоцитов наблюдается не только в альвеолярных пространствах у больных саркоидозом, но также в гранулемах и в легочных лимфатических узлах. Т-клетки саркоидных гранулем экспрессируют в повышенных количествах м РНК IL-2, IL-6, INF-g, причем уровни экспрессии матричных РНК коррелируют с количеством этих цитокинов, определяемых в экстрактах лимфатических узлов. Иммуногистохимические исследования образцов чрезбронхиальной биопсии легочной ткани у больных саркоидозом указывают на то, что Т-лимфоциты в гранулеме распределяются следующим образом: CD4+-клетки, экспрессирующие в повышенных количествах маркеры активации -HLA-DR, VLA-1 и CD25 (IL-2R), находятся преимущественно во внутренних зонах гранулем, тогда как CD8+-лимфоциты с небольшим числом маркеров активации – в наружных зонах.

Страницы: 1 2 3 4

Смотрите также

Гломерулонефри́т
Гломерулонефри́т (также клубо́чковый нефри́т, сокращённо ГН) — заболевание почек, характеризующееся воспалением гломерул. Это состояние может быть представлено изолированной гематури ...

Врач общей практики
Одной из важнейших задач здравоохранения на современном этапе развития является поиск оптимального соотношения процессов специализации и интеграции. При этом следует иметь в виду, что процес ...

Электробезопасность при выполнении работ
Основы безопасности при работе с напряжением более 36 В должен знать каждый. Жизнь слишком ценный подарок природы, чтобы ее терять из-за невнимательности или неаккуратности. Электрический ток более 5 ...







www.medicinformer.ru - Copyright © - 2019