Результаты исследования клеточных культур свидетельствуют о том, что в свежевыделенных из ЖБАЛ альвеолярных макрофагах больных саркоидозом повышена транскрипция мРНК TNF-a и ее уровень снижается в течение последующих 24 часов культивирования клеток in vitro. Плейотропные эффекты TNF-a , в том числе его кахектиновые свойства, однако, не проявляются на уровне организма у больных саркоидозом легких. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в легочной ткани больных, наряду с освобождением в повышенных количествах TNF-a, также постоянно освобождаются TNF-a - связывающие или нейтрализующие белки и противовоспалительные цитокины. В частности, уже доказано, что в ЖБАЛ больных саркоидозом, в отличие от других интерстициальных заболеваний легких (например, от идиопатического фиброзирующего альвеолита), существенно повышен уровень растворимых рецепторов к TNF-a (s TNF-aR), которые способны к конкурентному связыванию с TNF-a, что приводит к снижению или отмене его токсических эффектов. Эти и другие данные легли в основу разработки новой патогенетической стратегии терапии саркоидоза, основанной на применении препаратов, являющихся либо блокаторами TNF-a, либо ингибиторами TNF-a-сигнального каскада (ингибиторы р38, JNK, ERK, фактора активации NFk(В). Возможно, антицитокиновая и антисигнальная терапия будет в дальнейшем более широко использоваться в клинической практике. В лечении больных саркоидозом легких в настоящее время традиционно используются кортикостероиды. Многочисленные исследования, проводимые в условиях in vitro, посвящены изучению роли кортикостероидных препаратов на интенсивность экспрессии цитокинов клетками-эффекторами воспаления и иммунного ответа. Совместная культивация клеток ЖБАЛ больных саркоидозом с дексаметазоном приводит к дозо-зависимой ингибиции спонтанного освобождения TNF-a, IL-1b и IL-8 альвеолярными макрофагами. Кортикостероиды также способны супрессировать LPS- стимулированную продукцию TNF-a, s TNF-aR2, IL-1b, IL-6 и IL-8 и других цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда у больных саркоидозом легких.

Гранулематозный тип воспаления, в основе которого, лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких, как известно, является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов, приводит к активации синтеза g-INF и развитию клона Th1-клеток. У больных саркоидозом обнаружены высокие уровни экспрессии мРНК р70 и р40-субъединиц гетеродимера IL-12.С помощью иммуногистохимических методов показано, что IL-12р40 экспрессируется эпителиоидными клетками и макрофагами гранулем. Уровень экспрессии IL-12р40 моноцитами крови также достоверно повышен, причем установлена положительная корреляционная связь между уровнями g-INF и IL-12 в сыворотке крови больных саркоидозом. Наряду с IL-12 в развитии Th1-ответа у больных саркоидозом, по-видимому, также принимает активное участие недавно открытый член семейства IL-12 - гетеродимерный цитокин IL -27, коэкспрессия двух субъединиц которого (р28 и EBI3) отмечается в эпителиоидных и гигантских многоядерных клетках саркоидных гранулем.

В различных клеточно-культуральных системах показано, что альвеолярные макрофаги больных саркоидозом экспрессируют повышенное число CD80 –молекул по сравнению с альвеолярными макрофагами здоровых лиц. Известно, что одним из механизмов индукции экспрессии CD80 и CD86 является взаимодействие молекул HLA II класса с Т-клеточным рецептором. Согласно одной из гипотез о причинах поляризации ответа Т-лимфоцитов-хелперов, наряду с преобладанием тех или иных регуляторных цитокинов в микроокружении То-клеток, является экспрессия CD80 либо CD86 молекул антигенпредставляющими клетками, причем костимуляция CD80 приводит к преимущественной активации Т-хелперов 1 типа, а экспрессия CD86 способствует развитию Тh2-ответа. Таким образом, при саркоидозе повышенная экспрессия CD80 – молекул альвеолярными макрофагами, не только свидетельствует об активации их акцессорных свойств, но также может влиять на развитие Тh1-ответа с преобладающим синтезом INF-g в легочной ткани больных. С другой стороны, известно, что акцессорные функции альвеолярных макрофагов могут усиливаться Т-клеточными цитокинами – IL-2 и g-INF. Установлено, что Т- лимфоциты, выделенные из ЖБАЛ больных саркоидозом, в условиях in vitro спонтанно освобождают IL-2 и INF-g. Активация Т-лимфоцитов наблюдается не только в альвеолярных пространствах у больных саркоидозом, но также в гранулемах и в легочных лимфатических узлах. Т-клетки саркоидных гранулем экспрессируют в повышенных количествах м РНК IL-2, IL-6, INF-g, причем уровни экспрессии матричных РНК коррелируют с количеством этих цитокинов, определяемых в экстрактах лимфатических узлов. Иммуногистохимические исследования образцов чрезбронхиальной биопсии легочной ткани у больных саркоидозом указывают на то, что Т-лимфоциты в гранулеме распределяются следующим образом: CD4+-клетки, экспрессирующие в повышенных количествах маркеры активации -HLA-DR, VLA-1 и CD25 (IL-2R), находятся преимущественно во внутренних зонах гранулем, тогда как CD8+-лимфоциты с небольшим числом маркеров активации – в наружных зонах.

Страницы: 1 2 3 4

Смотрите также

Выводы
      На основании изучения современных публикаций по проблеме управления ассортиментом в аптечной организации изучены сущность и направления развития маркетинга.       Определены подходы и тенде ...

Развитие офтальмологии в античный период
  Величайшим врачом древности был ГИППОКРАТ - "отец медицины" (460 - 372 гг. до н.э.) Взгляды Гиппократа и ученых его школы - гиппократиков  о глазе и глазных болезней изложены  н ...

Анестезия в офтальмологии
Интенсификация жизни в современном обществе выдвигает высокие требования к зрительным функциям, что обуславливает рост числа хирургических вмешательств в офтальмологии. Это требует внед ...







www.medicinformer.ru - Copyright © - 2019